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  • 我科學家發現新一代無脫靶基因編輯工具

    人民網上海6月11日電 (記者 姜泓冰) 6月10日深夜,《自然》期刊在線發表題為《DNA單堿基編輯技術引起RNA脫靶及其通過突變消除RNA活性》的研究論文。中科院腦智中心楊輝研究組等通過全轉錄組RNA測序,首次證明了BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等多個DNA單堿基編輯技術均存在大量的RNA脫靶,ABE7.10還具有較強的致癌風險。研究人員進而對三種單堿基編輯工具進行突變優化,使其完全消除RNA脫靶的活性,首次獲得三種更高精度的單堿基編輯工具,為單堿基編輯技術進入臨床治療提供了重要基礎。

    基因編輯應用于臨床的最大瓶頸是脫靶問題,單堿基編輯技術因能夠實現高精度“打靶”而被科學界寄予厚望。其中,單堿基編輯技術BE3可以在不切斷DNA雙鏈的情況精確的引入由C/G到T/A的點突變;單堿基編輯技術ABE7.10可以由T/A突變成C/G的技術,對于基因突變導致的遺傳疾病的治療具有重大意義。

    全球有7000種罕見病,3億病患中,50%為兒童。單堿基編輯技術正是脊髓性肌營養不良、地中海貧血、血友病、視網膜黃斑變性、遺傳性耳聾等罕見病的基因治療的熱門工具。

    《自然》發表的新研究成果由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)楊輝研究組和四川大學華西二院/生命科學學院郭帆研究組、中國科學院上海營養與健康研究所隸屬的計算生物學研究所李亦學研究組合作完成。

    已往對基因編輯工具的脫靶檢測都瞄準在DNA水平,楊輝團隊將檢測范圍擴展到RNA水平,通過精巧的實驗設計,證明RNA脫靶主要是由于融合在Cas9上的脫氨酶導致。他們通過對混合細胞和單細胞水平的RNA突變位點進行分析,發現RNA突變位點和目的靶向序列沒有相關性,是由脫氨酶產生的隨機脫靶位點。因此,此前已被應用到多種疾病模型上成功糾正遺傳突變的單堿基編輯工具存在無法預測的RNA脫靶,有較大的致癌風險。其中,被寄予厚望的ABE7.10不僅存在大量的RNA脫靶,更會導致大量的癌基因和抑癌基因突變,具有較強的致癌風險。

    為了獲得更加精準的單堿基編輯工具,楊輝團隊對單堿基編輯的胞嘧啶脫氨酶和腺嘌呤脫氨酶分別進行了突變優化,獲得了能夠完全消除RNA脫靶并且維持DNA編輯活性的高精度單堿基編輯工具。他們開發的ABE(F148A)突變體還能夠縮小編輯窗口,實現更加精準的DNA編輯。該技術在特異性和精確性上超越了ABE7.10,有望在未來成為一種更加安全、更加精準的基因編輯工具,應用于臨床治療中。

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